近日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授應(yīng)天雷團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一系列抗新冠全人源納米抗體，可靶向新冠病毒受體結(jié)合區(qū)上的五類不同表位，對(duì)開(kāi)發(fā)新冠病毒新型藥物和治療方案具有重要意義。該成果已發(fā)表于《細(xì)胞—宿主和微生物》。

應(yīng)天雷介紹，全人源是指抗體的基因全部來(lái)源于人類。新冠病毒目前尚無(wú)特效藥物，故亟須開(kāi)發(fā)安全、有效的病毒抗體。單抗藥物生產(chǎn)周期長(zhǎng)、成本高，多被用于治療癌癥和免疫性疾病，用于治療病毒感染的單抗少之又少。近年來(lái)，一類被稱為“納米抗體”的新型抗體由于分子量?jī)H為單抗的1/10，且生產(chǎn)成本低、性質(zhì)穩(wěn)定，逐漸受到制藥行業(yè)青睞。然而，納米抗體來(lái)源于駱駝或羊駝，即使人源化后仍然含有一定駝源成分，使得其人體使用存在安全隱患。

為解決安全隱患問(wèn)題，應(yīng)天雷團(tuán)隊(duì)與合作者在合成生物學(xué)的理念基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)了一種新技術(shù)，將全人源的重鏈可變區(qū)抗體骨架進(jìn)行篩選重構(gòu)，首次設(shè)計(jì)出具有天然胚系基因的全人源納米抗體。研究人員證實(shí)，這類針對(duì)各種不同種類靶點(diǎn)的全人源納米抗體均具有皮摩爾(量的國(guó)際單位)到納摩爾級(jí)的高親和力，兼具成本低、生產(chǎn)快、易于純化等特點(diǎn)。值得一提的是，該類全人源納米抗體由于體積小且理化性質(zhì)優(yōu)異，可開(kāi)發(fā)為霧化吸入制劑，適合將大量抗體迅速輸送到肺泡等病灶部位，理論上尤其適用于新冠肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病的治療。

研究人員利用這項(xiàng)新技術(shù)，成功篩選到針對(duì)新冠病毒受體結(jié)合區(qū)的數(shù)十株全人源納米抗體，親和力最低0.6納摩爾，最高89納摩爾。研究表明，這些抗體可靶向新冠病毒受體結(jié)合區(qū)上的五類不同表位，其中針對(duì)兩類表位的全人源納米抗體能夠有效中和新冠病毒，且具有顯著的協(xié)同效應(yīng)。

特別值得關(guān)注的是，其中兩株可強(qiáng)效中和新冠病毒的全人源納米抗體(n3088和n3130)可靶向該病毒S蛋白的特殊隱藏表位。這次發(fā)現(xiàn)的全人源納米抗體具有更小的體積，具有更強(qiáng)的中和病毒能力。進(jìn)一步研究表明，靶向該特殊隱藏表位的全人源納米抗體，可能具有更好的廣譜性。(黃辛)