衰老是生命過程的必經階段，而中樞神經系統是人體受衰老影響最大的系統之一。目前，與腦衰老相關的認知功能減退已成為老年人健康的巨大威脅。研究發現，衰老這一過程還伴隨著機體系統性炎癥的增加，但免疫系統是否在大腦自然衰老過程中發揮了哪些作用，目前尚不清楚。

天津醫科大學總醫院劉強課題組利用正常人腦組織結合新型高通量手段，揭示了免疫與腦衰老的關系：自然衰老的大腦內聚集的免疫細胞損傷神經前體細胞，通過免疫干預清除衰老大腦內的免疫細胞，能夠促進神經前體細胞的存活并改善認知功能。該研究成果于11月底在線發表于《自然·神經科學》雜志。

衰老大腦中沉積大量免疫細胞

研究表明，自然腦部衰老伴隨著神經發生關鍵區域——齒狀回神經前體細胞數量的減少。在衰老大腦中，70%以上的新生神經前體細胞無法存活和成長為成熟神經元，并且大腦認知功能出現進行性減退。

課題組通過比較年輕和年老人腦組織的免疫印記，發現以自然殺傷(NK)細胞為代表的免疫細胞隨著年齡增長在人腦內逐漸增加。“這些細胞大多位于腦內齒狀回區域，并與神經前體細胞鄰近。”劉強介紹，課題組還結合動物模型深入探索，觀察到在整個生命的過程中，免疫細胞在大腦中逐漸沉積的過程。

在衰老的過程中，系統性炎癥會增強，比如血液里和炎癥有關的免疫因子會增多，免疫細胞比例會發生改變，但這些研究都只是針對大腦以外人體其他器官的研究。

過去十年間，國際上對于神經系統疾病中神經炎癥的研究雖然已經取得一些進展，發現免疫細胞在腦損傷后可以進入到大腦中。但是在自然衰老這一特殊環境下，神經炎癥是作為“旁觀者”還是“主動參與者”目前仍不清楚，存在一系列亟待解決的問題：在衰老過程中，腦內為何會有大量免疫細胞侵襲?衰老的大腦作為一個特殊的微環境對免疫細胞有何種影響?免疫細胞在腦衰老過程中具體發揮了哪些作用?

衰老大腦讓免疫細胞“敵我不分”

為了回答上述問題，課題組全面分析了衰老大腦內免疫細胞的表型和功能。

結合單細胞測序和蛋白質組技術，課題組進一步發現，衰老的神經前體細胞高表達包括白介素27(IL-27)在內的多種衰老相關表型。通過基因編碼和譜系示蹤方法證實，這些免疫因子可以激活并擴增腦內聚集的免疫細胞。

“處于衰老狀態的細胞，會產生特定的細胞因子，IL-27就是一種屬于衰老相關表型的細胞因子。”劉強解釋，“我們通過發現衰老大腦修飾免疫細胞的器官特異性因子，也就是衰老細胞能夠產生哪些成分激活免疫系統，了解免疫系統如何被活化，從而研究如何干預免疫系統。”

通過這一系列的研究，課題組揭示了大腦衰老觸發免疫監視的機制，以及免疫細胞對衰老相關的神經發生和認知功能減退的具體影響。

此外，課題組通過RNA測序和免疫篩選等發現的證據表明，衰老導致神經前體細胞表面的主要組織相容性復合體I類分子(MHC-I)下調，造成免疫耐受缺失，從而在正常腦衰老過程中激活免疫監視，導致神經前體細胞被以NK細胞為代表的免疫細胞清除。

劉強解釋說：“免疫細胞就像保衛人體健康的士兵，它們通過細胞表面的‘自我識別分子’來識別敵友。MHC-I就是神經前體細胞的‘自我識別分子’，衰老導致其中一些‘標記’變得模糊或者消失，使免疫細胞自我識別能力下降，就會‘敵我不分’，清除它們認為異常或者發生變化的細胞，從而損傷衰老大腦中的神經前體細胞。”

“這些研究對深入理解炎性衰老，以及改善神經修復和認知功能，提供了新的預防及干預策略。”劉強表示，如果通過藥物或者抗體的手段，把腦內的免疫細胞定點清除，有可能改善神經再生和認知功能，延緩腦衰老。