文 | 氨基觀察

CD47 靶點(diǎn)再生 " 變數(shù) "。吉利德之后，又出現(xiàn)了一起停止研發(fā)事件。

8 月 10 日，ALX Oncology 在二季度財(cái)報(bào)中，宣布終止核心管線 SIRP α 融合蛋白 Evorpacept 治療 MDS、AML 的臨床研究。

【資料圖】

與之前吉利德模糊的表示 "due to futility"（由于徒勞）不同，ALX Oncology 明確說是因?yàn)榀熜Р恍小?/p>

CD47 先驅(qū)相繼折戟，讓這一靶點(diǎn)的研發(fā)變數(shù)大幅增加。極端情況下，這或許意味著：CD47 靶點(diǎn)的成藥難度的確很大，藥企仍需努力。

當(dāng)然，危與機(jī)總是共存。吉利德、ALX Oncology 的折戟也可能只是說明，在 CD47 成藥性的探索過程中，兩種核心路徑出現(xiàn)了變數(shù)。

在這種情況下，CD47 靶點(diǎn)的未來依然充滿無限可能。

吉利德：第一個(gè)吃螃蟹的 CD47 抗體

CD47 靶點(diǎn)難以成藥的主要原因，是紅細(xì)胞與藥物的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致血液毒性難以避免。為了解決這一難題，全球藥企提出了諸多思路。

吉利德前途生變的 Magrolimab，采用的是非常原始的一個(gè)路線：" 惹不起，躲得起 "。

大家知道，抗體的真面目是 IgG（免疫球蛋白）。因?yàn)槎蜴I數(shù)目和位置各不相同，免疫球蛋白共有 4 個(gè)亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

這些不同亞型的抗體，在血漿中含量不同，功能并不一致，對(duì)紅細(xì)胞的殺傷力也有所差異。總體來看，IgG4 抗體似乎是能夠最大程度上減少紅細(xì)胞毒性的一種亞型。

僅在 IgG4 抗體上去除了 Fc 端 ADCC 效應(yīng)。

只是，目前來看，這個(gè)改造似乎不足以解決 CD47 抗體的血液毒性問題。

Magrolimab 需要依靠費(fèi)勁的 " 預(yù)激給藥 " 方案來減少毒性問題。從過往的臨床數(shù)據(jù)來看，雖然 Magrolimab 在一定程度上減少了貧血，但其血液毒性的表現(xiàn)依然讓人揪心。同時(shí)，因?yàn)?Magrolimab 結(jié)合紅細(xì)胞的特性而產(chǎn)生的 " 抗原沉沒效應(yīng) " 又間接影響了其臨床療效。

抗體的改造并不成功，或許是吉利德停止 Magrolimab 與阿扎胞苷（AZA）聯(lián)合治療高危 MDS（骨髓增生異常綜合征）臨床的核心原因。

ALX Oncology：放棄 " 殺傷力 " 不可取？

在如何避免紅細(xì)胞毒性的探索中，ALX Oncology 是另一路徑的代表公司。

這類公司的想法更加直接，放棄 CD47/SIRP α 抗體（融合蛋白）的 " 殺傷力 "，只要求它們發(fā)揮 " 開關(guān) " 作用。

Ps：因?yàn)?CD47 與巨噬細(xì)胞表達(dá)的 SIRP α 結(jié)合，才能傳遞抑制信號(hào)。所以，切斷 CD47-SIRP α 信號(hào)通路有兩種，一是針對(duì) CD47，另一個(gè)是針對(duì) SIRP α。

抗體（融合蛋白）之所以能消滅表達(dá)目標(biāo)靶點(diǎn)的細(xì)胞，與其身體上的 "Fc 域 " 有關(guān)。"Fc 域 " 可以呼喚友軍免疫細(xì)胞登場(chǎng)，對(duì)目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行 " 消殺 "。

基于此，ALX Oncology 選擇讓 "Fc 域 " 滅活。該公司設(shè)計(jì)的融合蛋白 Evorpacept，便由滅活的 "Fc 域 " 和 SIRPa 融合蛋白組成，針對(duì)腫瘤細(xì)胞上的 CD47。

雖然 Evorpacept 可以同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞表面的蛋白，但是由于滅活 Fc 域的設(shè)計(jì)，因此不會(huì)傷害紅細(xì)胞，同時(shí)也降低治療腫瘤的效果。

據(jù) ALX Oncology 2018 年在 ASCO 會(huì)議披露的數(shù)據(jù)，Evorpacept 單藥對(duì)于實(shí)體瘤的客觀緩解率為 0。也就是，該藥物對(duì)患者沒有療效。

看到這里，你可能會(huì)疑惑，沒有療效，那么 ALX Oncology 的目的是什么呢？答案是，公司希望探索聯(lián)合治療的路徑。

ALX Oncology 的想法是，通過 Evorpacept 關(guān)閉腫瘤細(xì)胞 " 別吃我 " 的信號(hào)通路，讓腫瘤細(xì)胞暴露的同時(shí)，結(jié)合其他抗腫瘤藥物治療，以起到更好的效果。

也正因此，ALX Oncology 的臨床，均是以聯(lián)合療法的形式進(jìn)行，例如聯(lián)合 K 藥等。

當(dāng)然，這一路徑能否成功并不確定，只是一個(gè)未經(jīng)臨床驗(yàn)證的設(shè)想。如今 ALX Oncology 的遭遇，或許說明這一路徑并非正確解決之道。

風(fēng)云再起：其它路線仍有成功可能

從探索路徑來說，吉利德、ALX Oncology 的折戟，并不意味著 CD47 靶點(diǎn)的至暗時(shí)刻。因?yàn)椋麄冇龅降拇煺郏赡苤皇窃缙谔剿髡哂龅降臒o先例的挑戰(zhàn)。不同公司的獨(dú)特研發(fā)思路造就了不同的藥物分子，顯然，這些不同的藥物分子在生物學(xué)上及臨床安全性和療效表現(xiàn)上大不相同。所以，個(gè)別早期研發(fā)的藥物分子的臨床表現(xiàn)不足以斷論靶點(diǎn)的成敗。

從這一點(diǎn)來看，其它路徑的選手吸取早期 CD47 分子的教訓(xùn)而研發(fā)的新一代 CD47 分子依然擁有成功可能。目前，" 通過更巧妙設(shè)計(jì)，降低 CD47 藥物和紅細(xì)胞結(jié)合能力 " 的選手仍在繼續(xù)前進(jìn)。

上文提及，CD47 信號(hào)通路藥物的研發(fā)難點(diǎn)，是容易與紅細(xì)胞結(jié)合帶來血液毒性。那么，是否存在特殊的抗體或融合蛋白分子，不會(huì)與紅細(xì)胞結(jié)合呢？

理論上是存在的。

輝瑞收購(gòu)的 Trillium，就是這一路徑探索的代表。

在 SIRP α 領(lǐng)域，海外生物科技公司 Trillium 發(fā)現(xiàn)了一種神奇的亞型——天然變體 V2 的 Domain1，這一亞型可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的 CD47，但不結(jié)合紅細(xì)胞表面的 CD47。

基于這一發(fā)現(xiàn)，Trillium 開發(fā)了兩款 SIRP α 融合蛋白 TTI-621 和 TTI-622。

兩款藥物的不同在于 Fc 亞型，TTI-621 融合了 IgG1 亞型抗體片段，TTI-622 融合了 IgG4 亞型片段。

目前來看，雖然 TTI-621 沒能滿足輝瑞的期待，但 TTI-622 仍是研發(fā)重點(diǎn)。在去年的 JPM 大會(huì)上，輝瑞對(duì)外界展示的面向未來的管線布局中，TTI-622 是重要一員。今年 3 月份，TTI-622 也是在國(guó)內(nèi)首批臨床試驗(yàn)；而在最新的二季度財(cái)報(bào)電話會(huì)議中，輝瑞更是強(qiáng)調(diào) TTI-622 的臨床正在繼續(xù)推進(jìn)。

既然 SIRP α 可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的 CD47，而不結(jié)合紅細(xì)胞表面的 CD47，說明紅細(xì)胞表面 CD47 與腫瘤細(xì)胞 CD47 存在著差異。那么，是否存在一種 CD47 抗體只結(jié)合腫瘤細(xì)胞，而不結(jié)合紅細(xì)胞呢？答案依然是肯定的。

國(guó)內(nèi)的生物科技公司天境生物，便通過反向篩選的方式，找到了來佐利單抗。

該抗體在保留促進(jìn)吞噬細(xì)胞活性和抗腫瘤藥效的同時(shí)，與正常紅細(xì)胞上的結(jié)合十分微弱，以至于抗體本身不會(huì)引起紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，這一特性可以最大限度減少抗體注射后帶來貧血等副作用。

從來佐利單抗過往的臨床數(shù)據(jù)來看，也證實(shí)了這一點(diǎn)：

來佐利單抗不存在抗原沉沒效應(yīng)，也不需要預(yù)激給藥，在基線疾病情況比較差的患者群體中（74% 患者治療前基線貧血≥ 3 級(jí)，51% 患者基線血小板減少≥ 3 級(jí)；45% 患者基線中性粒細(xì)胞減少≥ 3 級(jí)）耐受性依然非常好，劑量上到 30mg/kg 的情況下，副作用與 AZA 單藥治療相當(dāng)。

并且，來佐利單抗也取得了不錯(cuò)的治療效果。在治療 6 個(gè)月的時(shí)候，患者的客觀緩解率達(dá)到 86.7%，效果更好的完全緩解率指標(biāo)更是增加至 40.0%。

根據(jù)天境生物表述，來佐利單抗針對(duì) MDS 適應(yīng)癥的中國(guó) 3 期注冊(cè)臨床試驗(yàn)，在今年 4 月份就已經(jīng)完成首例患者給藥。

很顯然，這一路徑的選手，還在繼續(xù)前進(jìn)。

總結(jié)

在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，最大的確定性就是不確定性。CD47 靶點(diǎn)的研發(fā)，或許給了我們更多感觸。實(shí)際上，除了上文提及的解題思路，還有其它解決之道。例如，CD47 雙抗的研發(fā)如火如荼，并且設(shè)計(jì)思路極其豐富。

某種程度上，如今部分早期選手的出局，可能給后來者帶來了更多機(jī)會(huì)。只是，誰能抓住這一機(jī)會(huì)還不得而知。CD47 藥物未來的方向往哪里走，我們還需要等待更多的數(shù)據(jù)。