2月19日，記者從華大基因獲悉，《自然-衰老》(Nature Aging)2021年首刊在線發表了北京大學人民醫院、深圳華大生命科學研究院以及首都醫科大學附屬北京友誼醫院平谷醫院合作取得的最新成果“Sex- and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities”。

該團隊對北京平谷2,338名26-76歲成年人進行高通量腸道宏基因組測序分析，首次開展了超過80種環境、宿主表型(如性別、年齡、性激素、生活方式等因素)對中國北方漢族人群腸道菌群影響的研究，這也是迄今為止，最大規模的中國人群腸道宏基因組研究。研究團隊還綜合了近3000例來自中國、以色列及荷蘭的多人群公共腸道宏基因組數據，開創性地揭示了在多種族腸道菌群中普遍存在的性別差異及其隨年齡的變化軌跡、性別-腸道菌群-宿主代謝的重要關聯及跨性別的年齡特征。

《自然-衰老》同期配發了評論文章，對該項工作給予了高度評價 “該研究建立了特征清晰、表型豐富，遺傳、地理位置、生活與飲食方式高度同質化的區域性研究隊列，極好地控制了宿主-腸道菌群的真實互作規律的混雜因素干擾，使得兩性間腸道菌群隨年齡的發展軌跡和準確特征得以揭示。” 評論還提出 “同質化區域隊列和嚴謹的多混雜因素控制模型是更敏感、更準確解析人類微生物組-宿主互作規律的關鍵，對未來微生物組研究具有重要的指導意義。”

腸道菌群與人體代謝、健康密切相關，然而受樣本量大小、疾病及用藥、飲食習慣等多因素影響，此前，性別、年齡對人腸道菌群全生命周期中發展軌跡的影響，尚未得到充分闡明。為了排除多種混淆因素干擾，準確描述人腸道菌群結構及其和宿主相互作用的普遍特征，該團隊在北京建立了平谷自然人群隊列，具備樣本規模大、臨床表型完整等重要特征，為全面解析中國漢族人群的腸道菌群結構特征及其與宿主內外環境因素的相互作用提供了翔實的數據基礎。

該研究四大核心發現

一、 性別對平谷人群腸道菌群的影響最強

研究人員首先評估并指出常見代謝病藥物對腸道菌群的影響，剔除了597例接受治療的個體，使用包含1,741例未用藥個體的分析隊列評估了88類采集表型與平谷人群腸道菌群的相互作用，揭示性別、年齡、雄激素、甘油三酯、尿酸、肥胖、生活方式(抽煙、飲酒)等17類表型(因素)對腸道菌群有顯著影響，其中性別的影響最大。

二、中外多種族人群腸道菌群具有共性的性別差異

研究團隊利用多因素校正模型，揭示了在校正年齡、生活方式、飲食習慣等因素后性別在平谷人群中仍與腸道菌群顯著相關。為進一步驗證腸道菌群性別差異是否具有人群普適性，研究團隊在公共數據庫中收集了約3000例來自中國、以色列和荷蘭高質量研究隊列的腸道菌群宏基因組數據集，首次揭示盡管不同種族人群在遺傳學、生活習慣、飲食、腸道菌群多樣性和結構等方面存在巨大差異，但成人腸道菌群具有一致的性別差異：女性比男性具有更高的菌群多樣性;女性比男性顯著富集包括阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、沙氏別樣桿菌 (Alistipes shahii)等多種代謝保護菌。

三、腸道菌群性別差異的動態年齡軌跡與性激素變化相一致

為進一步探討人腸道菌群性別差異何時出現、是否穩定存在，研究團隊將平谷及驗證人群分為青壯年組 (≤50 歲)與中老年組 (>50歲，女性平均絕經年齡)，將6-9歲荷蘭兒童腸道菌群作為未成年對照組。分組分析揭示腸道菌群性別差異隨年齡動態變化軌跡，其差異與兩性間性激素水平變化趨勢一致，表現為：未成年人無明顯性別差異;青壯年性別差異最明顯;中老年隨年齡增加(絕經后) 性別差異逐步減弱，絕大部分差異消失。這一系列研究結果表明，性激素在建立和維持人性別相關的腸道菌群特征中起重要作用。

四、中外多種族人腸道菌群具有共性的衰老特征

在校正性別等多因素后，研究團隊還發現人腸道菌群在多種族隊列間存在大量一致的衰老特征，包括更高的菌群多樣性、多種口腔微生物(如鏈球菌、韋榮氏菌等)向腸道環境的異位與增殖、雙歧桿菌的減少。采用機器學習模型，研究者還首次在各人群中構建了基于腸道微生物對生理年齡的高效預測模型(平均誤差年齡8-10歲)。

值得一提的是，中老年組腸道中的阿克曼氏菌及多種產丁酸梭菌等代謝保護菌的相對豐度也顯著高于青年組，這與衰老/疾病動物模型研究結果相悖。類似相悖的還有平谷等多個國內外現況調查均報導同一時期老年男性的雄激素水平顯著高于青年男性。

這一系列研究結果共同提示了持續工業化、城市化進程對宿主健康和腸道微生物的不良影響。相較青年人群，老年人群中更高的菌群多樣性、更豐富的代謝保護菌、更高的雄激素水平可能得益于其生命早期更健康的飲食、生活方式和更少的工業污染暴露。這些腸道菌群與年齡的關聯特征究竟是衰老特征還是代際差異，仍需長期跟蹤人群進一步驗證。

本研究第一作者為北京大學人民醫院張秀英、深圳華大生命科學研究院鐘煥姿和石準、首都醫科大學附屬北京友誼醫院平谷醫院李玉鳳;通訊作者為深圳華大生命科學研究院李俊樺、Karsten Kristiansen，北京大學人民醫院紀立農。(劉傳書)