文 | 氨基觀察

(資料圖片僅供參考)

KN046 肺癌適應(yīng)癥進度一再延后，投資者質(zhì)疑不斷，康寧杰瑞相關(guān)負責人給出的解釋是：因為對照組的患者生存期大幅延長了。

雖然 KN046 的遭遇是否如該人士所說不得而知，但近年來腫瘤治療患者的生存現(xiàn)狀，因為新興療法不斷迭代而改善卻是事實。

這也給藥企帶來挑戰(zhàn)與焦慮，因為他們必須變得更強。正如每一次產(chǎn)業(yè)革命的到來，一些企業(yè)注定會失去機會。最終，實力最為強勁的那些選手，搶走所有機會。

在技術(shù)大航海時代，腫瘤治療領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)革命注定會不斷發(fā)生，如何能夠洞悉技術(shù)發(fā)展趨勢？

或許，黑色素瘤治療手段的演變，是我們一個觀察的窗口。在免疫療法每一輪演進過程中，黑色素瘤似乎總能搶得先機。

新興療法突破口

過去數(shù)十年，黑色素瘤適應(yīng)癥承擔了免疫治療突破口的角色。

第一個與黑色素瘤相關(guān)的免疫治療藥物是 CTLA- 4 抗體。2011 年 3 月 25 日，Yervoy 在美國獲批上市，成為全球首款免疫檢查點抑制劑。Yervoy 的首發(fā)適應(yīng)癥，正是黑色素瘤。

雖然 Yervoy 較高的毒副作用還是讓它備受限制，但對于免疫治療來說仍然是具有開拓性意義的。

在 Yervoy 之后，PD-1 抑制劑站上歷史舞臺。不管是海外，還是國內(nèi)， PD-1 抑制劑領(lǐng)銜部隊的第一站，也均是黑色素瘤。

2014 年 7 月，O 藥率先在日本獲批，用于治療黑色素瘤，由此成為全球第一個獲批的 PD-1 抑制劑。

而 K 藥，則是通過在黑色素瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域的 " 搏命式偷襲 "，在美國市場占得上市先機——其憑借臨床黑色素瘤適應(yīng)癥的一期數(shù)據(jù)于 2014 年 9 月率先上市。

在國內(nèi)，首個上市的 PD-1 抑制劑，君實生物的特瑞普利單抗，適應(yīng)癥也是黑色素瘤。

毫無疑問，黑色素瘤是 PD-1 抑制劑崛起的最為關(guān)鍵的見證者。而除了 PD-1 抑制劑之外，黑色素瘤也是 LAG-3 抗體解決成藥性質(zhì)疑的第一站。

去年 3 月份，百時美施貴寶的 LAG-3 抗體 Relatlimab 聯(lián)合 PD-1 抗體 Nivolumab，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤獲批上市，也進一步證明了 LAG-3 和 PD-1 協(xié)同作用機制的有效性。

當我們回顧歷史發(fā)展過程時，我們不難發(fā)現(xiàn)，免疫治療已經(jīng)與黑色素瘤密切相關(guān)。那么，為什么會產(chǎn)生這種關(guān)聯(lián)性呢？

免疫治療的寵兒

回答這個問題之前，我們首先要了解影響免疫治療的最為關(guān)鍵因素：抗原表位的數(shù)目。

抗原表位，一般存在于抗原分子的表面，是具有一定組成和結(jié)構(gòu)的特殊化學基團，這是抗腫瘤細胞能夠被免疫細胞結(jié)合的關(guān)鍵物質(zhì)。

根據(jù)基因排列，每一種抗原至少能產(chǎn)生 12 個抗原表位，不同的抗原表位可以被不同的免疫細胞識別。

也就是說，抗原表位的數(shù)目越多，能夠產(chǎn)生的免疫效應(yīng)細胞也就越多。換句話說，免疫治療的效果也會越好。

黑色素瘤恰好符合這一特質(zhì)。

根據(jù)現(xiàn)有研究，初步發(fā)現(xiàn)黑色素瘤有 4 種抗原，包括腫瘤 - 睪丸抗原、過表達抗原、黑色素細胞分化抗原和新抗原。

不僅如此，黑色素瘤具有較多的非同義突變，在腫瘤中具有最高的平均特異抗原數(shù)，是最容易刺激機體產(chǎn)生適應(yīng)性免疫的腫瘤。

所以，免疫治療對黑色素瘤的治療效果可能極為顯著，黑色素瘤也由此成為免疫治療的寵兒。

總的來說，免疫治療的出現(xiàn)，也的確為黑色素瘤患者帶來了顯著的生存獲益情況。過去 10 年時間，黑色素瘤患者的 2 年總生存率，已從約 10% 大幅上升至約 60%。

對于患者來說，免疫治療的發(fā)展無疑是個好消息。

未來走向何方？

在黑色素瘤領(lǐng)域，藥企們的攻堅戰(zhàn)仍在繼續(xù)。

當前，包括 PD-1 抑制劑、LAG-3 抑制劑等免疫療法的聯(lián)合治療方案，在黑色素瘤領(lǐng)域大步快走。

與此同時，各類新興療法也都有可能在黑色素瘤領(lǐng)域率先突圍，比如腫瘤疫苗。

今年 4 月 16 日，默克和 Moderna 在 AACR 大會上公布名為 KEYNOTE-942，關(guān)于 mRNA 疫苗 mRNA-4157 與 K 藥聯(lián)用作為完全切除的 III/IV 期黑色素瘤患者 II 臨床數(shù)試驗具體數(shù)據(jù)。臨床結(jié)果顯示，相較于單獨使用 K 藥的黑色素瘤患者，使用 mRNA 疫苗與 K 藥聯(lián)合治療的患者死亡或復(fù)發(fā)風險降低 44%。

并且，mRNA-4157 與 K 藥聯(lián)合使用耐受性良好，沒有增加 3-4 級不良事件?；诖?，默克和 Moderna 將在今年啟動 III 期臨床，并且還在考慮拓展到其他癌種，比如非小細胞肺癌。

這是腫瘤疫苗研發(fā)道路上的突破性進展，基本驗證了 mRNA 治療癌癥方向可行，重新喚起人們了對癌癥疫苗潛力的期待。

不僅是腫瘤疫苗，包括溶瘤病毒等新興療法，也均在黑色素瘤領(lǐng)域打響攻堅戰(zhàn)。

對于藥企而言，未來在黑色素瘤領(lǐng)域的突圍難度，必然會逐步升級。畢竟，藥企的研發(fā)想要獲批上市，就必須在臨床超過這些已有的藥物，這是個巨大挑戰(zhàn)。

但不管怎么說，腫瘤治療領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)革命會不斷加速，而黑色素瘤也將會繼續(xù)成為見證者。