文 | 氨基觀察

(資料圖)

在每一個產業的進化歷程中，技術路線決定命運的相似腳本總在不斷重演：

一種技術路線負責揭竿而起并發出第一聲咆哮，而另一種技術路線則姍姍來遲。但后來者往往能夠凌空而起，后發先至。

在小核酸藥物的研發之路上，RNAi 與 ASO 的發展就是這樣的例子。

ASO 療法率先出現，并早早證明了成藥性。而 RNAi 療法，發展歷程一路坎坷，在 ASO 藥物成藥二十年后，才證明自己。

不過，進度上的落后，并沒有影響 RNAi 的發展。2018 年，隨著首款 RNAi 藥物成功上市，RNAi 療法開始逐步崛起。

雖然兩者不是完全替代關系，但 ASO 的部分領地依然被 RNAi 分食。更重要的是，ASO 與 RNAi 之間的差距似乎逐步顯現。

2021 年時，RNAi 與 ASO 各自領域的頭號玩家 Alnylam 與 Ionis，營收都在 8 億美元左右。但到了 2022 年，Alnylam 產品凈收入就達到了 8.94 億美元，Ionis 營收則下滑到了 5.87 億美元。

市值或許更能說明一切。如今 Alnylam 的市值 236 億美元，而 Ionis 僅為 58 億美元，相差 4 倍。這也預示著，市場更憧憬 RNAi 療法的未來。

小核酸領域的后來者

一項技術只有從實驗室走向臨床，其社會、商業化價值才能最大化。然而從實驗室走向臨床，注定會是一路艱苦卓絕。哪怕是有諾獎加身的 RNAi 療法也不例外。

將時間拉回到 1998 年。彼時，小核酸藥物分支之一的 ASO（反義寡核苷酸）藥物，已經帶來了第一款 ASO 藥物 Vitravene。

而另一種小核酸藥物 RNAi 的作用機制才剛剛被發現。當時，來自美國的兩位科學家將雙鏈 RNA 導入線蟲基因中，并發現雙鏈 RNA 較單鏈 RNA 更能高效地特異性阻斷相應基因的表達，他們稱這種現象為 RNA 干擾（RNAi）。

說得簡單點，就是雙鏈 RNA 破壞了原本的基因表達過程，導致些基因表達被阻斷。

順著這個機制，科研人員想到，如果將 RNAi 用在藥物研發上，RNAi 藥物遞送入細胞內部后，能讓任何致病基因 " 閉嘴 "，不能表達出蛋白質，自然也就沒法繼續發揮任何致病功能。那么很多疾病就可以被簡單粗暴的解決了。

2004 年，首款 RNAi 藥物 Bevasiranib 進入臨床，RNAi 藥物開始走上舞臺。故事的高潮發生在 2006 年，這一年發現 RNAi 的兩位教授獲得了諾貝爾獎。

伴隨著這一最高榮譽的加身，RNAi 步入了黃金時代，大藥企、風投機構如潮水般涌向 RNAi 的公司。與此同時，發展較早的 ASO 藥物瞬間感受到了眾叛親離的滋味。

然而，熱潮來得快去得也快。追捧者們很快發現，RNAi 療法并不成熟，面臨穩定性差、遞送效率低、安全性差等問題。

其中，最為致命的是遞送問題，雙鏈 RNA 一旦送入體內，會被血液中的酶會迅速破壞，無法順利遞送至靶組織細胞發揮作用。這一問題，阻撓了 RNAi 療法的研發之路。

2009 年，第一批進入臨床 III 期試驗的 RNAi 療法 Bevasiranib，因早期臨床結果不佳終止了臨床試驗。到了 2010 年，羅氏、輝瑞和默沙東等制藥巨頭相繼退出 RNAi 藥物的研發，RNAi 療法走入了 " 至暗時代 "。

但仍然一些小藥企在這一領域堅持，比如 Alnylam、Arrowhead。在他們堅持不懈的努力下，LNP、GalNAc、PNP 等遞送技術平臺的逐步成熟，曾經 RNAi 藥物發展的阻礙，也在逐漸消失。

2018 年，首個 RNAi 療法 Patisiran 獲批上市，由 Alnylam 公司研發。RNAi 藥物也由此重新獲得市場的關注。

RNAi 的全面狙擊

如今，RNAi 藥物不僅成功了，并且以一種勝利者的姿態回到小核酸藥物戰場。尤其是在 TTR 靶點上，RNAi 打了極其漂亮的一仗。

TTR 是一種由肝臟主導合成的甲狀腺素轉運蛋白，正常情況下會形成同源四聚體結構。

而當控制這一蛋白的基因發生突變后，這種蛋白就會錯誤的形成淀粉樣蛋白，并沉積在周圍神經系統、心臟、眼睛等所組織和器官中，進而造成難以治療的 hATTR（遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性神經病）。

全世界，估計有 5 萬名 hATTR 患者。糟糕的是，此前這種病一直沒有治療方法，患者通常在診斷五年內死亡。

直到 2018 年 10 月 6 日，Ionis 研發的 ASO 藥物 Tegsedi 獲 FDA 批準上市，成為全球首個治療 hATTR 的藥物。

不過，Tegsedi 帶有黑框警告副作用問題，所以銷售情況不算樂觀。2022 年，Tegsedi 和另一款 ASO 藥物 Waylivra，合計銷售額僅 3000 萬美元。

事后來看，救世主是 RNAi 藥物。在 hATTR 領域 RNAi 藥物展示較好安全性的同時，治療效果也更好。

根據 III 期臨床數據，在療效方面，patisiran 與 Tegsedi 相比更勝一籌，且還能夠顯著改善心肌病。在安全性上，Patisiran 并沒有遇到困擾 RNA 藥物的安全性問題。

2018 年 8 月，RNAi 藥物 patisiran 獲得 FDA 批準上市，用于治療 hATTR。2022 年，patisiran 年銷售額已達 5.58 億美元。

除此之外，在 PCKS9 這一靶點上，RNAi 也開始后來居上。

2014 年，Alnylam 將靶向 PCKS9 的 RNAi 藥物 Inclisiran 推入臨床。這一藥物能夠特異性結合 PCSK9 蛋白的 mRNA 前體，導致其降解從而抑制 PCSK9 的表達，使得血漿 LDL-C（低密度脂蛋白）濃度降低。

Inclisiran 最大的優勢在于給藥頻率，此前他汀類藥物需要每天服用，PCSK9 單抗需要間隔 2-6 周注射，而 Inclisiran 每年僅需兩針。

2020 年 Inclisiran 獲批上市。鑒于依從性上的優勢，2022 年 Inclisiran 收入大漲 833%，全年營收達 1.12 億美元。

相比之下，靶向 PCSK9 的 ASO 藥物 AZD8233 處境相當尷尬。盡管在 2022 年，阿斯利康 /Ionis 研發的 AZD8233 在 IIb 期臨床試驗中達到了主要終點，但阿斯利康仍然表示將放棄 AZD8233 的研發。

促使阿斯利康放棄的原因，或許在于即便 AZD8233 成功上市，其商業化之路也不會太容易。

與 Inclisiran 相比，AZD8233 需要每月給藥，在依從性上并沒有更好的表現。

此外，在 ATTR、ANG3 等多個靶點上，曾經落后的 RNAi 藥物，都開啟了彎道超車之旅。

有待開啟的更大市場

RNAi 一次次的彎道超車不令人意外，這是由 RNAi 療法路線優勢帶來的差異結果。

與 ASO 療法相比，RNAi 療法有種種優勢。

比如，作用時間更持久。由于 ASO 藥物會直接進入肝細胞，只在細胞質中積累，所以需要頻繁給藥。而 RNAi 進入細胞后，會在細胞核內不斷積累，所以能保持比較長的藥物半衰期

再比如，作用效率更高。單個 RNAi 可以多次介導 mRNA 的沉默作用，因此其在正確的觸發條件下，能夠實現較高的治療效率。

當然了，這并不意味著 ASO 療法就毫無用武之地。ASO 藥物既能夠利用堿基配對，又能夠通過酶的降解下調蛋白表達，理論上它能夠覆蓋更多的疾病種類，具有更加廣泛的臨床應用范圍。

更何況，如今的 RNAi 療法還面臨著一個棘手的難題，如何打破適應癥的限制。

目前獲批上市的 RNAi 藥物，適應癥主要集中在肝臟疾病、罕見病領域。而這是由于 RNAi 遞送技術決定的。

在 RNAi 領域常用的遞送技術是 Alnylam 開發的 GalNAc。這種技術能將 N- 乙酰半乳糖胺與 siRNA 連接。肝細胞表面的受體可識別 N- 乙酰半乳糖胺，從而高度特異性地進入肝細胞，同時限制脫靶效應。

這一遞送系統，基本解決了早期 RNAi 藥物研發中遇到的靶向性差、脫靶效應嚴重和穩定性差等問題。如今 Alnylam 開發的不少 RNAi 藥物，也都使用了這一遞送技術。

但這一遞送技術的問題在于，無法靶向肝臟以外的僅有的以肝實質細胞為靶點的 GalNAc 偶聯技術，這限制了 RNAi 療法的用武之地，局限于罕見病與肝臟疾病。

而 RNAi 療法想要獲得更大的發展空間，必然要走到更廣闊的市場中，比如在腫瘤治療、常見病治療。

所以，眼下擺在 RNAi 面前的最大問題是，需要找到與 GalNAc 類似的遞送方法，讓 RNAi 療法能夠在其他領域發揮作用。

事實上，已有藥企在嘗試拓展 RNAi 的作用領域。在腫瘤治療領域，Arrowhead 正在研發治療透明細胞腎細胞癌的藥物 ARO-HIF2、圣諾醫藥正在研發成人原位鱗狀細胞皮膚癌的藥物 STP705。

如此看來，RNAi 的故事才剛剛開始。