文 | 氨基觀察

(資料圖片僅供參考)

推動一款創(chuàng)新療法上市是極為困難的事情，美國明星 biotech Novocure 近期對此或許有了更多感悟。

美國時間 6 月 6 日，Novocure 公布了 TTFields（腫瘤電場治療），針對 4 期非小細胞肺癌的三期臨床 LUNAR 的最新研究成果。

數(shù)據(jù)顯示，TTFields 達到了 OS（總生存期）的臨床終點，且在免疫療法的聯(lián)合治療中效果更佳，實現(xiàn)了前所未有的 8 個月的提升。

然而，市場并不買賬。當天，Novocure 股價接近腰斬，其中國合作伙伴再鼎醫(yī)藥股價同樣大跌。

為什么一個取得積極結(jié)果的臨床研究，卻引起了資本市場的負面反應(yīng)？根源或許在于兩點：

其一，因為臨床格局的變化，LUNAR 研究成功的同時，仍然留下了諸多懸念；其二，此前市場對于這一治療方式賦予了 "game changer" 的過高預(yù)期。

TTFields 是一種創(chuàng)新醫(yī)療器械，其通過多種機制施加物理外力以殺死癌細胞。由于健康細胞具有與癌細胞不同的特性（包括分裂速度、形態(tài)和電特性），TTFields 不會顯著影響健康細胞。得益于其多機制作用，TTFields 在已獲批適應(yīng)證中作為新增癌癥療法為患者帶來顯著的臨床獲益，并在臨床前模型中與化療、放療、免疫檢查點抑制或 PARP 抑制劑一起使用時，在實體瘤類型中顯示出增強的效果。

LUNAR 研究則是 TTFields 沖擊肺癌領(lǐng)域的關(guān)鍵戰(zhàn)役。只是，該臨床所選取的對照療法，主要為化療，免疫療法群體占比只有 31%；而如今隨著 PD-1 的普及，免疫療法成為非小細胞肺癌的前線治療手段。

換句話說，LUNAR 并沒有充分的數(shù)據(jù)，證明其作為聯(lián)用治療方式，優(yōu)于最新的標準療法。這引發(fā)了投資者的擔憂。

不過，這并非是因為企業(yè) " 臨床能力 " 導致的問題。

LUNAR 研究開始時間為 2016 年末，當時美國非小細胞肺癌的標準療法就是化療；直到其臨床開展 2 年后，免疫療法才開始進入臨床實踐。

很顯然，就當時環(huán)境而言，LUNAR 研究的設(shè)計并無問題。但即便如此，LUNAR 研究依然值得我們深思。

本質(zhì)上，這是在創(chuàng)新技術(shù)大航海時代，治療格局加速演變給藥企臨床帶來了額外挑戰(zhàn)。不僅是 Novocure、再鼎醫(yī)藥，包括禮來、康寧杰瑞等國內(nèi)外藥企也紛紛遭遇這一問題。

這也提醒我們，創(chuàng)新藥研發(fā)加速的時代，擺在所有藥企面前的，可能是一個前所未有的復雜難題。

臨床成功背后的未知數(shù)

從臨床結(jié)果來看，LUNAR 研究無疑是非常成功的。

LUNAR 研究達到了 OS 的臨床終點。如下圖所示，TTFields+ 標準療法的中位總生存期為 13.2 個月，而對照組標準療法治療的患者中位總生存期為 9.9 個月。

雖然腫瘤藥物有諸多臨床替代終點，但唯一的目的是延長患者生存期。近年來，F(xiàn)DA 對于 OS 數(shù)據(jù)這一 " 金標準 " 越來越重視。

因此，能夠達到 OS 終點，已證明腫 TTFields 的價值所在。只是，因為臨床治療格局變化，導致 LUNAR 研究存在懸而未解的問題。

正如上文所說，TTFields 的最大看點，是成為標準療法的 " 增效神器 "，即與標準療法聯(lián)合使用，為患者帶來更好的治療選擇。

在 LUNAR 臨床設(shè)計中，Novocure 和再鼎醫(yī)藥設(shè)立了兩大試驗對照組。一組為 TTFields 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑對照免疫檢查點抑制劑單獨療法；另一組為 TTFields 聯(lián)合多西他賽對照多西他賽單獨療法。

在多西他賽對照試驗中，雖然入組患者情況符合現(xiàn)實，但數(shù)據(jù)結(jié)果并不算出色。具體來看，實驗組和對照組中，分別有 58% 的患者接受過免疫治療。最終的臨床數(shù)據(jù)顯示，實驗組較對照組未能帶來顯著的生存獲益情況。

但 TTFields 依然擁有潛在預(yù)期，因為在免疫檢查點抑制劑的對照試驗中，臨床數(shù)據(jù)極為出色。可以看到，TTFields 的加入，大幅提高了患者的生存獲益情況，實驗組生存期中位數(shù)達到 18.5 個月，而對照組僅有 10.8 個月。

只是遺憾的是，TTFields 聯(lián)手免疫療法能夠擁有怎樣的地位，還需要 Novocure 和再鼎醫(yī)藥進一步推進臨床才能知曉。

其一，LUNAR 臨床研究需要進一步檢測入組群體的 PD-L1 表達量。基于該研究結(jié)果，TTFields 能夠為免疫療法 " 增效 " 是已知的，但 " 增效 " 結(jié)果究竟如何還有待進一步觀察。因為在 TTFields+ 免疫療法與免疫療法單藥治療兩個實驗組中，分別有 49%、38% 的患者 PD-L1 表達量是未知的。只有所有患者表達量的公布，TTFields 給免疫療法帶來的 " 增效結(jié)果 " 才能最終知曉。屆時，投資者才能判定 TTFields/ 免疫療法這一搭檔在肺癌，乃至其它癌種的治療順位。

其二，LUNAR 臨床研究需要進一步納入免疫治療經(jīng)治患者。免疫治療是目前延長晚期 NSCLC 的主要抗腫瘤手段，Lunar 研究已經(jīng)為醫(yī)生釋放了一個強烈的科學信號：TTFields 可能成為免疫治療的新搭檔，提高患者生存獲益。

那么，怎樣才能最大化這種全新的局部物理治療方法的療效，讓更多的患者獲益，就需要更精準的患者甄別，尤其是針對免疫療法治療后疾病進展的患者。

總體而言，雖然臨床成功，但因為臨床設(shè)計不夠完美，LUNAR 臨床研究結(jié)果在給人們以希望的同時，又留下了諸多懸念。

這也導致了市場預(yù)期差的存在。在 LUNAR 的完整結(jié)果公布前，市場上已經(jīng)對這一研究給予了充分的期待。2021 年 4 月 13 日，美國獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（DMC）在對研究進行中期分析報告審查后，建議研究樣本量減少將近一半并將隨訪時間縮短至 12 個月，當天 Novocure 上漲 49%，再鼎醫(yī)藥上漲 22%；2023 年 1 月，Novocure 和再鼎醫(yī)藥共同宣布 LUNAR 研究達到了主要終點生存期，OS 數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學上具有顯著且有臨床意義的改善。當天 Novocure 上漲 68%，再鼎上漲 41%。

格林厄姆說 " 股票市場長期是稱重器，短期是投票機 "。兩次重磅利好信息的釋放吊起了投資人的胃口，預(yù)期極高；但如今，華爾街投資者們發(fā)現(xiàn)，謎底還需要繼續(xù)等待才能揭曉，難免會有落差，由此造成了兩家公司股價的下跌。

演變的治療格局與挑戰(zhàn)

臨床研究結(jié)果引發(fā)資本市場震動，但這卻不是一個藥企臨床能力存在缺陷導致試驗不符合預(yù)期的簡單故事。本質(zhì)上，這是因為治療格局演變而帶來的變故。

把時間拉回到 LUNAR 研究的起點：2016 年 11 月 25 日。

在當時，非小細胞癌治療領(lǐng)域標準療法依然是化療，PD-1 直到 2 年后的 2018 年才被全面獲批作為一線療法。

若 Novocure 在該節(jié)點將 PD-1 經(jīng)治患者作為全面入組對象顯得不切實際。

一方面，免疫療法能否成為一線療法，以及在何時成為一線療法都是未知數(shù)；另一方面，在免疫療法登頂之前，一線免疫治療經(jīng)治的患者數(shù)量更是有限。

事后來看，Novocure 已經(jīng)選擇了一個最優(yōu)解：將化療經(jīng)治患者作為主要入組對象，同時納入部分免疫治療經(jīng)治患者。

只是，誰都沒有想到，時代變化太快了，而 Novocure 入組的免疫治療經(jīng)治患者比例有限，最終遺留了諸多懸念。

在今時今日，我們采用 " 后視鏡 " 去苛責當時的臨床設(shè)計并無意義，更多的是從教訓中吸取經(jīng)驗。畢竟，近年來治療格局演變給藥企臨床帶來挑戰(zhàn)的例子已經(jīng)屢見不鮮。

在海外，包括禮來、EQRx 等諸多明星企業(yè)，均出現(xiàn)過這一問題；在國內(nèi)，同樣有諸多明星藥企受到影響。

最為典型的就是康寧杰瑞。其核心管線 PD-L1/CTLA-4 雙抗 KN046 開展的針對肺癌的適應(yīng)癥，對照組用藥不是免疫治療而是化療，但在實際臨床推進中被動變成了與免疫治療對壘，導致其 OS 數(shù)據(jù)難以讀出。

這些例子無一不在告訴我們，在創(chuàng)新藥大航海時代，藥企的臨床設(shè)計難度在持續(xù)加大。如果不能做到 " 與時俱進 " 甚至 " 領(lǐng)先時代 "，未來上市節(jié)奏發(fā)生變化將會在所難免。

接下來，所有創(chuàng)新藥的開發(fā)過程必須要注意這一問題，包括 TTFields 也不例外。

每一步都要走對、走穩(wěn)

盡管在資本市場受到了打擊，但 TTFields 的征程還將繼續(xù)。

不可否認，在肺癌領(lǐng)域，TTFields 留下了諸多未知數(shù)；但也必須承認，LUNAR 研究也帶來了較多積極的信號。

首先，正如上文所說，LUNAR 研究已拿出了充分證明其效果的 OS 數(shù)據(jù)。如何讓 " 有效性 " 體現(xiàn)在更多患者身上，是 Novocure、再鼎醫(yī)藥需要去挖掘的答案。

其次，LUNAR 研究固然充滿爭議，但并非完全不符合臨床實踐。

即使在美國，由于 PD（L）1 表達問題，一線依然有 30% 以化療作為標準療法。在國內(nèi)，因為治療理念等問題，這一數(shù)字或許會更大。

在中國這一臨床路徑更有不同，一方面主要是中國的 EGFR 突變患者比美國高得多，因此患者通常在一線使用 TKI 治療，二線治療有更多免疫治療初治患者，另一方面中國免疫治療的滲透率比美國也低不少。因此 LUNAR 研究在中國的臨床實踐角度，相對更有說服力一些。

接下來，如何基于 LUNAR 研究，使得 TTFields 能夠為上述患者群體帶來治療效果提升，是眼下 Novocure、再鼎醫(yī)藥的當務(wù)之急。

另外，此次臨床數(shù)據(jù)的公布，進一步證實了 TTFields 具有對 PD-1 治療增敏的可能。上文提及，TTFields 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑與免疫檢查點抑制劑單獨療法的對照試驗中，TTFields 的加入大幅提高了患者的生存期。

實際上，免疫治療市場的最大贏家默沙東早就注意到了這一點。早在 2021 年，默沙東就開展了 K 藥聯(lián)合 TTFields 一線治療非小細胞癌的 KeyNote-B36 研究。如果這一研究能得出積極的結(jié)果，對 TTFields 無異于將是柳暗花明又一村。此外 TTFields 聯(lián)合免疫 / 化療一線治療晚期驅(qū)動基因陰性 NSCLC 的 LUNAR2 研究已經(jīng)在計劃啟動中，未來這些研究或許可以給出更多答案。

種種結(jié)果表面，TTFields 依然具有豐富腫瘤綜合治療手段的潛力。未來，TTFields 能否牽手更多免疫檢查點抑制劑給患者帶來更好的治療手段，將是 Novocure、再鼎醫(yī)藥去探索的方向。

當然，TTFields 的未來不局限于肺癌。當前，其探索還包括更多實體瘤，諸如胰腺癌、卵巢癌、胃癌和肝癌等。其中，TTFields 針對卵巢癌的臨床數(shù)據(jù)，也將在下半年讀出。

若該臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，將基本證實 TTFields 具有成為 " 泛癌種 " 治療手段的潛力。這也將促使 Novocure、再鼎醫(yī)藥，加速 TTFields 在其它實體瘤領(lǐng)域的探索。

只要探索還在繼續(xù)，TTFields 未嘗不能夠重拾市場信心。在創(chuàng)新藥研發(fā)世界，反轉(zhuǎn)是常規(guī)劇情。

正如免疫治療領(lǐng)域的 TIGIT 靶點一樣。誰能料到，幾經(jīng)失敗、前景撲朔迷離的 TIGIT 靶點，如今又會因為羅氏在 ASCO 公布的肝癌數(shù)據(jù)讓市場亢奮。

隨著醫(yī)學界對靶點的認知不斷深入，對事實的掌握和結(jié)果的展開，一個靶點的未來可能會翻轉(zhuǎn)很多次，TTFields 也會如此。

當然，總的來說，在創(chuàng)新藥大時代，上岸難度只會越來越大。這也要求藥企們，需要不斷適應(yīng)環(huán)境的變化，每一步都走對、走穩(wěn)。