近日，開普敦大學(xué)(UCT)研究人員使用冷凍電子顯微鏡(Cryo-EM)首次測定了人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的全長結(jié)構(gòu)。ACE是一種調(diào)節(jié)血壓的蛋白質(zhì)，對(duì)心臟健康至關(guān)重要。這項(xiàng)對(duì)ACE的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)的新研究為改進(jìn)抗高血壓和治療心臟病的藥物設(shè)計(jì)鋪平了道路。研究論文發(fā)表在最近的《EMBO雜志》上。

ACE是治療高血壓和心血管疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)，因?yàn)樗a(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ會(huì)導(dǎo)致血管收縮和血壓升高。高血壓是心力衰竭、心臟病發(fā)作、腎病、中風(fēng)和失明的主要危險(xiǎn)因素。它通常沒有任何癥狀，被稱為“沉默的殺手”。因此，人們迫切需要針對(duì)致命心臟病和其他慢性疾病的可持續(xù)解決方案。

ACE的單體形式(蛋白質(zhì)的一個(gè)副本)很耐人尋味，因?yàn)樗蓛蓚€(gè)結(jié)構(gòu)相似但功能不同的結(jié)構(gòu)域連接在一起。它也以功能相關(guān)的二聚體形式存在(研究中觀察到的兩個(gè)相互作用的蛋白質(zhì)副本)。ACE不同部分之間的通信影響其功能和藥物結(jié)合特性，這對(duì)治療藥物設(shè)計(jì)是至關(guān)重要的。

研究人員表示，臨床上，ACE抑制劑被推薦作為治療高血壓的一線藥物之一，但它們非選擇性地靶向ACE的單體和二聚體這兩個(gè)區(qū)域，從而會(huì)在一些患者中引發(fā)副作用。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)獨(dú)一無二地揭示了ACE的高度動(dòng)態(tài)特征，以及在其不同區(qū)域之間發(fā)生二聚化和交流的機(jī)制。

該ACE蛋白是在實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的。為了獲得完整的結(jié)構(gòu)，研究人員將蛋白質(zhì)迅速冷卻到-180℃，并將不同的構(gòu)象捕獲在電子顯微鏡單元(EMU)的玻璃狀水膜中，隨后使用泰坦克里奧斯顯微鏡對(duì)ACE進(jìn)行高分辨率成像。

“近年開發(fā)的冷凍電鏡圖像處理方法對(duì)于解析這些結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。”研究論文的第一作者麗澤爾·盧貝博士解釋說，“我們通過廣泛的分類對(duì)圖像進(jìn)行計(jì)算分離，這相當(dāng)于‘數(shù)字純化’，因?yàn)樯椒ㄎ茨芊蛛x出ACE的單體和二聚體。然后，我們可以集中在結(jié)構(gòu)的不同部分來解析這兩個(gè)ACE結(jié)構(gòu)。”(張佳欣)