經濟觀察網 記者 瞿依賢 12月29日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了中國新冠口服藥VV116的一項中國非劣效性3期隨機對照臨床試驗結果。對于有高危因素的輕中度新冠成人患者，在至持續臨床康復時間方面，VV116非劣于輝瑞的Paxlovid，VV116組的臨床恢復時間更短，且不良事件更少。

《新英格蘭醫學雜志》為全球權威醫學期刊，上述研究為《新英格蘭醫學雜志》發表的首個中國自主研發的新冠創新藥臨床試驗，主要在2022年上半年上海疫情高發的窗口期完成。

這項研究由上海瑞金醫院牽頭，在7家上海醫院開展。VV116是由中國科學院上海藥物研究所與武漢病毒研究所、新疆理化技術研究所等單位共同研發的一種新冠病毒RNA復制酶小分子抑制劑，由中國藥企君實生物（01877.HK/688180.SH）與合作伙伴共同承擔VV116的臨床開發和產業化工作，也共同享有該藥物的商業化權益。

【資料圖】

頭對頭研究達到非劣效

VV116和Paxlovid都是小分子新冠口服藥物，但兩者針對的是不同靶點。VV116是核苷類藥物，針對的靶點為RdRp，與默沙東的Molnupiravir靶點相同；Paxlovid針對的靶點是3CL蛋白酶。

上述研究為VV116與Paxlovid的頭對頭研究，由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院牽頭開展，是奧密克戎變異株流行期間首個針對中國COVID-19患者開展的小分子口服抗病毒藥物“頭對頭”III期臨床研究。

這項研究為一項多中心、單盲（研究者保持盲態）、隨機、對照III期臨床試驗，于2022年4月4日至5月2日，在上海的7家新冠肺炎定點醫院聯合開展，共納入822例確診為伴有進展高風險的輕度至中度COVID-19成人患者，按照1：1的比例被分配至VV116組和Paxlovid組。最終，共有771例（全分析集）患者接受了VV116（n=384）或Paxlovid（n=387）的治療。

其中，全分析集患者的中位年齡為53歲（范圍：18~94），女性占比50.2%，輕癥患者占比92.1%，75.7%的患者全程接種新冠疫苗或接種過加強針，77.3%的患者在癥狀出現5天內接受了VV116或Paxlovid治療。患者中最常見的高風險因素包括：年齡≥60歲、心血管疾病（包括高血壓）、肥胖或超重BMI≥25、目前吸煙和糖尿病。

研究的主要終點是從隨機至持續臨床恢復的時間。次要療效終點包括截至第28天進展為重度/危重COVID-19或全因死亡的患者比例，COVID-19相關癥狀評分和WHO臨床進展量表評分變化、至持續癥狀消失的時間、核酸陰性時間等。安全性終點包括不良事件和嚴重不良事件情況。

根據最終分析結果（截至2022年8月18日），在全分析集人群中，VV116與Paxlovid相比在“至持續臨床恢復的時間”達到非劣效，且VV116組比Paxlovid組的中位恢復時間更短，VV116組為4天，Paxlovid組為5天。

VV116組和Paxlovid組在“至持續癥狀消失的時間”、“至首次核酸陰性時間”方面表現類似，中位時間均為7天。在每一個預設時間點（第5、7、10、14、28天），VV116組癥狀緩解的患者比例均高于Paxlovid組。兩組患者均未發生進展為重度/危重COVID-19或死亡。

此外，該研究中約3/4的患者曾接種過新冠疫苗，而此類患者在大多數的研究中會被排除在外，亞組分析結果顯示，VV116和Paxlovid在接種或未接種疫苗人群中的治療結果無統計學差異。

在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顧慮更少。VV116組的AE發生率低于Paxlovid組。值得注意的是Paxlovid與多種藥物存在相互作用，而VV116不會抑制或誘導主要藥物代謝酶，或者抑制主要藥物轉運蛋白，因此與合并用藥發生相互作用可能性小。

臨床恢復和預防重癥

在這次發表最終的三期臨床試驗結果之前，君實生物上一次披露VV116的進展是在2022年5月。

5月25日，君實生物公布了VV116的部分數據，稱VV116在III期注冊臨床研究中達到方案預設的主要終點和次要有效性終點。

當時，業界對VV116討論最多的是主要終點的問題，其設定的主要終點是“臨床恢復”，而“預防重癥及死亡”卻是次要終點。

12月29日，中日友好醫院副院長、呼吸與危重癥醫學科主任曹彬撰文稱，初始臨床主要終點設置了轉重和癥狀恢復時間。研究團隊為了搶時間，妥協了部分嚴謹性，包括未開展雙盲設計（因為雙盲需要進行藥品準備）。從試驗過程文件，可以發現VV116臨床試驗最終放棄了雙終點，僅保留了癥狀緩解時間這一個臨床終點。可能是由于研究團隊在試驗執行過程中發現奧密克戎毒株致病性下降，導致重癥事件發生概率極低。也正如預期，結果表明兩組進展為重型的受試者人數為0。

曹彬表示，研究團隊并非直接以癥狀改善時間作為臨床終點，進行非劣臨床試驗設計，而是原計劃以臨床轉重作為終點開展的非劣設計。奈何奧密克戎毒株致病性下降導致該終點無法實現，研究團隊被迫選擇癥狀改善作為終點。

“從目前情況來看，靶向減少重癥發生這一適應證已經基本不可能完成。針對新冠門診輕癥患者的癥狀改善適應證，是目前尚未被滿足的臨床需求。由于流行毒株始終在發生變化，相應的臨床癥狀也出現了不同程度改變。”曹彬表示，美國食品藥品監督管理局（FDA）在2020年9月公布的Covid-19藥物臨床試驗指導原則將14項癥狀作為主要終點，這是針對早期的新冠毒株癥狀。VV116研究所采用的臨床癥狀緩解修改為11個癥狀的緩解，未包含味覺障礙、嗅覺障礙、乏力/疲勞。

近期，日本鹽野義制藥公司的抗新冠病毒新藥ensitrelvir在日本獲批，該藥物針對的靶點與Paxlovid相同。

曹彬稱，不斷變化的外部環境不僅是VV116研究團隊需要面臨的，對其他新藥臨床試驗團隊也是一個重大考驗。