經濟觀察網 記者 瞿依賢 1月15日晚，綠葉制藥（02186.HK）公告其自主研發的新藥Rykindo?（利培酮緩釋微球注射制劑）正式獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的上市批準，用于治療精神分裂癥成人患者、以及作為單藥或作為鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙I型成人患者的維持治療。

Rykindo?是首個由中國藥企自主研發并在美國獲批上市的中樞神經系統（簡稱CNS）治療領域的新藥，也標志著中國CNS新藥出海實現“零”的突破。

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綠葉制藥集團研發國際高級副總裁孫志剛1月16日上午表示，公司2019年3月向FDA提交了Rykindo的上市申請，2023年1月獲批，中間與FDA有過多次溝通。

“FDA的審評要求始終圍繞三個要點，安全、有效、質量可控。對于Rykindo，FDA跟我們詳細溝通了很多問題，包括臨床和藥學方面，特別是對研發的小試研究、臨床試驗、工藝放大還有商業化生產等方面的問題，都問得特別仔細，現場檢查的時候也詳細看了很多批次的記錄。”孫志剛表示。

國產中樞神經新藥“出海”

從數據來看，Rykindo?注射后起效迅速，有助于快速控制患者的精神病性癥狀；Rykindo?在體內的血藥濃度平穩，有助于降低劑量依賴性副作用的發生風險，提升了患者的用藥安全性。其在停藥后快速清除，也利于醫生根據患者的病情及時調整治療方案。此外，作為一種長效針劑，Rykindo?可有效改善患者用藥依從性欠佳的問題。

對于精神分裂癥的治療，國內外權威指南均推薦長效針劑作為改善患者治療依從性、預防復發的重要策略。對于雙相障礙患者而言，維持規律的用藥是保持其情緒穩定、防止復發和住院的關鍵因素。有研究顯示：現有的維持治療中，抗精神病藥物長效針劑可保證治療依從性，并減少口服制劑的日常負擔，可能有效降低雙相障礙受試者的復發頻率。

過去幾年，“出海”“走出去”幾乎是所有創新藥企的共識，產業結構和市場環境等多種因素疊加的影響，更加迫使中國藥企加快尋找國際市場出路和發展空間的步伐。

但“出海”之路并非坦途，2022年多個國產新藥在FDA闖關失利，業內普遍認為國內企業還需要在研發創新價值、臨床試驗設計、臨床數據質量管理上與國際標準全面接軌。

Rykindo?是首個根據聯邦食品、藥品和化妝品法案第505（b）（2）條款獲得FDA批準上市的由中國大陸制藥公司開發的復雜制劑產品。

綠葉制藥（國際）市場部副總裁周駿表示，綠葉制藥在這個產品上采用的是505（b）（2）高端制劑的方式出海，而綠葉制藥管線中的LY03015、LY03017等新分子實體未來也會走國際化道路。

目前，綠葉制藥正在積極推進Rykindo?在美國的商業化布局。除了在美國獲批，Rykindo?已于2021年在中國上市。綠葉制藥也在歐洲開發Rykindo?，并計劃將其推廣至全球更多市場。

周駿表示，作為綠葉制藥第一個在美國開始商業化的新藥，其有兩條商業化路徑，自建隊伍或者尋找合作伙伴，目前兩條路徑都在積極推進中。但從長期戰略來看，綠葉也預備在美國建立自己的營銷能力，因為管線中未來也有很多產品要在美國上市。

孫志剛稱，目前Rykindo?的產能可滿足現階段面向美國市場的供貨需求。拿到FDA的批件以后，綠葉制藥會在更多國家尋求這個產品的上市，在某些國家會有快速上市的可行性。

事實上，在全球中樞神經系統治療領域，綠葉不算是個“新兵”，在既往的國際化進程中，其已通過思瑞康?、利斯的明透皮貼劑等已上市產品的全球化推廣，在該領域內建立起一定的學術影響力。在研管線方面，另有包括已分別在美國和中國臨近商業化階段的棕櫚酸帕利哌酮緩釋混懸注射液（LY03010），在中國和海外市場同步開發的注射用羅替戈汀緩釋微球（LY03003），以及已在中國獲批上市并在美國處于新藥上市審評階段的一類創新藥若欣林?（鹽酸托魯地文拉法辛緩釋片）等在研產品，有望在上市后與Rykindo?形成差異化的產品組合。

突破微球制劑技術瓶頸

FDA的審批一直被業內看作金標準，也是其他國家、地區藥物監管部門的參考。

回憶Rykindo?的審評，孫志剛說，一個藥品批準前做的是小范圍的臨床，但批準后有大量患者要使用，所以商業化生產質量是FDA評審的絕對關鍵點。前面做的所有非臨床、臨床研究、CMC研究等，都是要證明這個藥的有效性，并且質量穩定，具備商業化的能力，即大規模商業化生產之后，跟臨床做的批次有一樣的質量。

Rykindo?依托的是微球技術，微球制劑作為新型高端制劑的代表之一，針對臨床需求設計釋放速度和周期，可持續釋放藥物一周至數月，并達到平穩釋放藥物、提高療效、降低副作用的目的。微球制劑的研發、生產難度大、技術壁壘高。該技術過往主要被幾家國外企業所掌握。

從原理來看，微球是指把藥物分散或者溶解在高分子材料骨架中，并通過一定的技術將攜帶藥物的高分子聚合物制成微小的球狀實體。在肉眼下，微球制劑是一種粉末狀的產品，但若將其放到電子顯微鏡下看，它是一種非常清晰的球狀物體。當微球制劑被注射入人體之后，會形成“藥物儲庫”，溶解在微球里面的藥物會不斷地被釋放出來，被全身或局部組織吸收，最終達到治療的目的。

綠葉制藥集團制劑研究中心副總裁孫考祥表示，微球技術的難度一是整個制備的過程中如何調控藥物的平穩釋放，給藥后不能出現藥物突然大量釋放的“突 釋”難題和給藥之后一段時間藥物不能及時釋放的問題；二是工藝放大，國內已有不少的實驗室研究成果，但是真正使它從實驗室走向產業化生產，難度很大。

綠葉制藥的微球技術業內領先，也基于該技術形成了研發策略、創新體系、工藝設備和工藝系統的設計開發、商業化生產、臨床試驗質量管理以及全球專利保護等一系列優勢。

在考慮什么疾病領域的產品適合用微球制劑時，孫考祥稱，首先要考慮的是臨床需求，而CNS系統疾病對長效注射制劑需求非常大，如精神分裂癥患者拒絕服藥或間斷服藥，會影響到治療，復發率非常高，所以注射針劑是臨床的金標準；另外還有帕金森和老年癡呆患者，服藥的依從性也差，這類疾病也適合開發長效制劑；此外還有鎮痛、糖尿病、腫瘤等治療領域，對于長效注射制劑均有著較大的未被滿足的臨床需求。